Identificar los procesos de regulación de la inflamación en el tejido adiposo es clave para avanzar en la investigación de las enfermedades metabólicas. En esta línea, investigadores del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) y del Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili (IISPV) han identificado un nuevo mecanismo por el cual un metabolito que participa en la regulación de la energía en las células también es capaz de regular la inflamación del tejido adiposo que ocurre en la obesidad y la diabetes.

Publicado en la prestigiosa revista Nature Immunology, el trabajo liderado por Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veledo, investigadores del IISPV, Hospital Universitario Joan XXIII de Tarragona, Universidad Rovira i Virgili y el CIBERDEM, analiza el papel del succinato, un metabolito conocido por sus funciones energéticas en la mitocondria y que a su vez puede actuar fuera de la célula como si fuera una hormona (a través de un receptor), modificando el metabolismo energético.

La mayoría de los estudios atribuyen al succinato un papel estimulador de los procesos inflamatorios y de la activación del sistema inmune. En otros estudios ya se había demostrado que los pacientes con obesidad y diabetes, en los cuales hay una inflamación crónica de bajo grado, presentan niveles elevados de succinato en sangre.

Según explica la investigadora del IISPV y CIBERDEM, Sonia Fernández-Veledo, «hemos estudiado la función del succinato y su receptor SUCNR1 en los macrófagos, un tipo celular específico fundamental en la aparición de las alteraciones que se observan en el tejido adiposo de los pacientes con obesidad y diabetes, incidiendo en que las células del sistema inmune pueden actuar de forma dual, favoreciendo los procesos inflamatorios -macrófagos de tipo M1- o bien, facilitando un ambiente antiinflamatorio y reparador, encargados de desactivar los procesos inflamatorios mediante un proceso conocido como resolución de la inflamación, que son los de tipo M2«.

El equilibrio de los macrófagos, clave para el sistema inmune

El equilibrio entre estos dos tipos de macrófagos (M1 y M2) es esencial para un correcto funcionamiento del sistema inmune, ya que la inflamación es una respuesta de defensa del organismo, pero cuando persiste es perjudicial. En el tejido adiposo de los pacientes obesos predomina el proceso inflamatorio (asociado a un aumento de los macrófagos tipo M1) que se perpetúa en el tiempo, produciéndose lo que se conoce como inflamación crónica de bajo grado, que está detrás de muchas de las complicaciones asociadas a la obesidad, como una mayor mortalidad cardiovascular o la aparición de diabetes.

Existen estudios que sugieren que una de las principales causas de esta inflamación en los individuos obesos es la incapacidad que presentan para frenar y resolver esta inflamación. En este estudio, explica la investigadora del IISPV y CIBERDEM: «se identifica por primera vez al succinato (y su receptor SUCNR1) como actores fundamentales en la resolución de la inflamación. Al combinar estudios básicos en modelos animales transgénicos y estudios en pacientes, hemos constatado la importancia de este nuevo mecanismo en el proceso inflamatorio del tejido adiposo en la obesidad«.

Un modelo murino sin receptor de succinato

Los investigadores han generado un ratón en el cual los macrófagos no presentan el receptor de succinato SUCNR1. Contrariamente a lo esperado, la falta de este receptor, específicamente en los macrófagos, provoca un mayor grado de inflamación en su tejido adiposo, peor tolerancia a la glucosa y mayor resistencia a la insulina, condiciones esenciales para el desarrollo de la diabetes. Además, estos ratones son más susceptibles a desarrollar obesidad en respuesta a una dieta grasosa.

En este estudio, los investigadores demuestran que el succinato tiene un efecto dual al intervenir en la resolución del proceso inflamatorio. Este proceso representa un nuevo mecanismo de control de la inflamación en el cual este metabolito actuaría tanto como señal de alarma en respuesta a daño/estrés celular (moléculas conocidas como «alarminas») como molécula «apaciguadora» de la inflamación («resolvina»).

Los estudios con pacientes han corroborado las observaciones encontradas en el modelo animal. Así, cuando los macrófagos son expuestos al succinato, los procesos inflamatorios disminuyen en los sujetos sanos, hecho que no ocurre cuando se estudian pacientes obesos, lo cual nos indica que en la obesidad hay un déficit de respuesta por parte de este tipo de células que impide que se resuelva adecuadamente la inflamación de su tejido adiposo.

«Curiosamente, los pacientes obesos tienen niveles más elevados de succinato en sangre, lo cual nos lleva a pensar que presentan resistencia a este, como ocurre con otras hormonas como la insulina. Su tejido adiposo se vuelve insensible a los efectos de este metabolito incluso cuando se encuentra en niveles elevados«, apuntan los responsables del estudio.

Recuperar la función fisiológica de SUCNR1 representa una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la obesidad y sus enfermedades asociadas, principalmente la resistencia a la insulina y la diabetes tipo II. «Nuestros resultados representan un cambio de paradigma, ya que identificamos al succinato como un metabolito clave en la resolución de la inflamación. La repercusión de este hallazgo no es exclusiva de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes, y podría ser extensible a otras enfermedades inflamatorias y del sistema inmunológico. Nuestro grupo seguirá trabajando para estudiar la fisiología del eje succinato-SUCNR1 y sus implicaciones en patologías metabólicas«, afirma Sonia Fernández-Veledo. Este estudio ha contado también con la colaboración de la Universidad Rey Juan Carlos, el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols y del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona.

Artículo de referencia:

SUCNR1 controls an anti-inflammatory program in macrophages to regulate metabolic response to obesity

Noelia Keiran, Victoria Ceperuelo-Mallafré, Enrique Calvo, Maria Isabel Hernández-Alvarez, Miriam Ejarque, Catalina Núñez-Roa, Daniel Horrillo, Elsa Maymó-Masip, M. Mar Rodríguez, Rosa Fradera, Juan Vladimir de la Rosa, Rosa Jorba, Ana Megia, Antonio Zorzano, Gema Medina-Gómez, Carolina Serena, Antonio Castrillo, Joan Vendrell, Sonia Fernández-Veledo.

Sobre el CIBERDEM

El Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) es un consorcio que depende del Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Economía, Industria y Competitividad) y cofinanciado con fondos FEDER. El CIBER en su Área Temática de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) está formado por 30 grupos de investigación que trabajan principalmente en tres programas científicos: Epidemiología, genética y epigenética de la diabetes mellitus; Complicaciones crónicas y comorbilidades; Determinantes moleculares y celulares de la función, lesión y protección de los islotes pancreáticos; Medicina regenerativa y terapias avanzadas; y Mecanismos celulares y moleculares implicados en el desarrollo y la progresión de la diabetes tipo 2, e identificación de nuevas dianas terapéuticas. El CIBERDEM desarrolla su labor desde 2007, colaborando así en el fomento de la investigación científica en diabetes en nuestro país.

Sobre el IISPV

El Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili (IISPV) es un Instituto de investigación creado en 2005 para gestionar la investigación biomédica y sanitaria en la Provincia de Tarragona. El IISPV está participado por: ICS Camp de Tarragona con el Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII, ICS Terres de l’Ebre con el Hospital Verge de la Cinta, el Grupo Sagessa con el Hospital Universitario Sant Joan de Reus, el Grupo Pere Mata y la Universitat Rovira i Virgili.