La obesidad es una enfermedad que se ha convertido en un importante problema de salud pública, siendo un factor de riesgo en patologías como la diabetes tipo 2, las enfermedades cardiovasculares y algunas formas de cáncer. Aunque tradicionalmente se consideraba que la obesidad se debía a un desequilibrio entre la ingesta y el gasto de energía que favorecía el almacenamiento de grasa, ahora se reconoce que las interacciones entre factores ambientales y genéticos (epigenética) juegan un papel clave en su desarrollo.

Investigadores del CIBERDEM, del grupo liderado por Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veledo en el Instituto de Investigación Sanitaria Pere Virgili (IISPV), acaban de dar un paso más en el conocimiento de los procesos que desencadenan estas interacciones genes-ambiente al identificar un nuevo mecanismo por el cual la obesidad deja una huella epigenética en las células precursoras de los adipocitos que determina el funcionamiento defectuoso de las nuevas células grasas que se generan.

Obesidad y adipocitos «defectuosos»

Estudios anteriores del mismo grupo ya habían revelado que las células precursoras de los adipocitos en los pacientes obesos no funcionan correctamente, pero hasta la fecha se desconocía la base molecular de estas alteraciones: «El tejido adiposo subcutáneo de los sujetos obesos contiene un conjunto disfuncional de células madre precursoras de adipocitos y hay evidencia de una asociación entre la obesidad y la pérdida de función de estas células madre», explica Sonia Fernández-Veledo, última firmante del estudio recién publicado en International Journal of Obesity.

Una adecuada población funcional de precursores de adipocitos es crucial en la correcta expansión del tejido adiposo, el manejo de los lípidos y la prevención de la lipotoxicidad ante el balance energético positivo crónico (cuando no se «queman» todas las calorías ingeridas). «Pensamos que una mejor comprensión de la biología de este conjunto de células madre precursoras podría contribuir al desarrollo de nuevas estrategias diseñadas para combatir la obesidad y/o promover la expansión de tejido adiposo saludable», añade la investigadora.

Para ello, en este nuevo trabajo se han estudiado células madre derivadas de tejido adiposo (precursores) y adipocitos maduros de pacientes sanos delgados y obesos. «Nuestro trabajo demuestra que la obesidad induce importantes cambios epigenéticos en el ADN de las células precursoras, lo que determina el mal funcionamiento de los nuevos adipocitos que se generan», apunta Joan Vendrell, jefe de grupo del CIBERDEM en el IISPV. «La obesidad condiciona las células madre precursoras de adipocitos con una pérdida dinámica de la metilación del ADN en regiones seleccionadas que en última instancia pueden causar disfunción del tejido adiposo blanco y el desarrollo de síndromes metabólicos en la obesidad», aclara.

TBX15, un gen clave

Según revela el estudio, uno de los genes más modificados es el factor de transcripción TBX15, un factor relacionado con la adipogénesis, la distribución de la grasa y se vuelve más oscuro (la transformación de la grasa blanca en grasa marrón, esta última saludable y necesaria para el organismo). El estudio demostró que TBX15 es uno de los genes que presenta más alteraciones a nivel epigenético en las células precursoras de los obesos, lo que provoca su sobreexpresión en estas células. «TBX15 muestra una fuerte pérdida de marcas epigenéticas con su correspondiente aumento en el ámbito de expresión génica y proteica», explican.

El estudio ha identificado que TBX15 es un regulador de la masa mitocondrial en los adipocitos obesos, un orgánulo básico en la regulación metabólica de las células encargado de la respiración celular. «El aumento de TBX15 en el tejido adiposo de pacientes obesos provoca una alteración de la red mitocondrial, produciendo cambios en forma y en número», añaden los investigadores.

La disfunción de los precursores de adipocitos, evento clave en la obesidad Este nuevo trabajo realizado en humanos demuestra la importancia del cambio en las marcas epigenéticas y cómo puede afectar a la funcionalidad de los futuros adipocitos, respaldando la teoría de la disfunción de los precursores como evento clave en esta enfermedad.

«Actualmente, estamos estudiando si esta huella epigenética es reversible, es decir, si la pérdida de peso puede revertir los cambios epigenéticos inducidos por la obesidad», adelanta Joan Vendrell.

El trabajo, financiado por el Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y la Fundación La Marató de TV3, se ha publicado en la prestigiosa revista del grupo Nature International Journal of Obesity (Ijo) y ha sido liderado por Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veledo, investigadores del IISPV y del CIBERDEM.

Artículo de referencia:

Adipose tissue mitochondrial dysfunction in human obesity is linked to a specific DNA methylation signature in adipose-derived stem cells. Ejarque M, Ceperuelo-Mallafré V, Serena C, Maymo-Masip E, Duran X, Díaz-Ramos A, Millan-Scheiding M, Núñez-Álvarez Y, Núñez-Roa C, Gama P, Garcia-Roves PM, Peinado MA, Gimble JM, Zorzano A, Vendrell J, Fernández-Veledo S. Int J Obes (Lond). 2018 Sep 27. doi: 10.1038/s41366-018-0219-6. PMID: 30262812